El Uso de Modelos de Animales en el Autismo

Hace par de años atrás, mientras participaba en una reunión (IMFAR) sobre el autismo asistí a una conferencia sobre el uso de animales como modelos de enfermedades humanas. La profesora, una científica distinguida, enfatizó el punto de vista que las similitudes en la parcelación anatómica del cerebro al igual que de sus circuitos a través de diferentes especies justificaba el uso de modelos de animales para investigar el autismo. Cuando me senté y atendí a la presentación de la profesora se me hizo muy claro que la mayor parte de las analogías presentadas como hechos eran simplistas y erróneas.

Es el cerebro de un ratón similar al de un ser humano? Además de la evidente diferencia en tamaño, el cerebro de ratones carece de complejidad en términos de sus convoluciones. Algunas personas incluso refieren al mismo como “lisencefálico”, o relativamente plano o liso, especialmente cuando se compara con el patrón convolucional tan complejo de los seres humanos. La diferencia es de gran importancia cuando se considera el modelo de conectividad de nuestra materia blanca. A continuación se presenta un ejemplo del cerebro humano (izquierda) y del ratón (derecha), aunque no a escala.

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La expansión de la superficie de la corteza cerebral humana es el producto de divisiones supernumerarias de células germinales que rodean las cavidades del cerebro (ventrículos). Estas divisiones germinales en vez proporcionan un número aumentado de módulos (minicolumnas) dentro de la corteza. Para que estas minicolumnas sean funcionales necesitan comunicarse con un gran número de módulos adyacentes. Estas conexiones se realizan a través de la materia blanca. Solo para decir que durante la encefalización (el crecimiento del cerebro en comparación con el tamaño del cuerpo a través de diferentes especies) el aumento en la materia blanca ha superado al de la materia gris.

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Una sección de la corteza del cerebro humano que muestra la alineación vertical de células conocidas como minicolumnas.

El aumento de la materia blanca durante la encefalización es el producto de conexiones cortas que unen partes adyacentes de la corteza cerebral a través de fibras arqueadas, es decir, proyecciones que forman un arco entre circunvoluciones. De lo contrario conexiones más largas, que son metabólicamente mas caras de mantener, se reducen en número. Cuando se realizan comparaciones entre especies, los cerebros más grandes en tamaño suelen tener un mayor número de conexiones cortas a expensas de las más largas. Esta disparidad en la conectividad ha dado lugar al fenómeno de dominancia cerebral. En especies de mayor tamaño cerebral, los dos hemisferios no interconectan todas sus áreas homólogas. Esto permite que algunas áreas de la corteza se comporten de forma independiente y adquieran diferentes funciones. En este sentido el hemisferio izquierdo es responsable de las funciones del lenguaje, mientras que la misma área dentro del hemisferio derecho juega un papel importante en el razonamiento espacial.

Los cerebros de los ratones en comparación con los seres humanos, por ser más pequeños, tienen un patrón diferente de conectividad en la materia blanca. Sin embargo, las diferencias anatómicas no terminan aquí. Los ratones también tienen un número reducido de parcelaciones cerebrales en comparación con los seres humanos. En efecto, un área del cerebro llamada la corteza prefrontal dorsolateral, repetidamente implicada en la fisiopatología del autismo, está totalmente ausente en los roedores! Esta área es responsable, en parte, por las funciones ejecutivas.

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A nivel microscópico, existen muchas diferencias entre los cerebros de ratones y seres humanos. Al examinar secciones microscópicas, la corteza de ratones es extremadamente celular. La densidad celular en roedores puede ser aproximadamente el doble de la observada en los seres humanos (se aproxima a la densidad en nuestra propia corteza visual). Hay un alto grado de superposición celular al examinar los cerebros de ratones y se hace difícil identificar las características elementales de la modularidad, como minicolumnas. Este punto es de importancia ya que las minicolumnas se han implicado en la patofisiología del autismo [1, 2].

Puede ser que un investigador pueda tratar de superar el marasmo celular observado en los cerebros de ratones mediante el uso de tinciones especiales. La inmunocitoquímica puede ayudar a la identificacion de diferentes tipos distintos célulares. El uso de la impregnación de plata fue utilizado por Cajal para sugerir que las neuronas más pequeñas aumentaban en proporción en especies que tienen un cerebro de mayor tamaño. Estas neuronas pequeñas (interneuronas) son células inhibitorias que parecen malfuncionar en el cerebro de algunos individuos autistas. Anomalías en estas células parecen explicar la alta prevalencia de convulsiones en esta población de pacientes. Algunas de las interneuronas implicadas en la fisiopatología del autismo (creando un desequilibrio excitatorio-inhibitorio), es decir, las células dobles ramo, están completamente ausentes en los roedores!

Las diferencias anatómicas entre los cerebros de ratones y hombres son tan fundamentales que fácilmente debe descalificar el uso de esta especie en modelos animales. Sin embargo, hay otras razones que minimizan la importancia de los modelos animales en la investigación del autismo. Uno de ellos es que los actuales criterios para diagnosticar el autismo se basan exclusivamente en la detección de rasgos de comportamiento.

A menudo digo en broma en conferencias que he desarrollado mi propio modelo animal del autismo. Los ratones afectados en mi modelo evitan la interacción social, son gruñones, adolecen de escasa comunicación, marchan torpemente y carecen de conductas exploratorias. El modelo de ratón tiene la comunicación social, y anomalías motoras que pudieran sugerir un diagnóstico de autismo. En realidad, en este ejemplo, todos ellos tienen una fractura de pierna. El ejemplo, demasiado ingenuo y simplista, pone en duda el poder trasladar el diagnóstico de una condición humana a animales basándose únicamente en criterios de comportamiento.

La importancia de un modelo animal para el autismo debe basarse en una prueba como la de Turing. En esta prueba se recomienda usar un examinador “ciego” al diagnostico que llevaría a cabo todo tipo de pruebas de comportamiento en animales y luego tratar de diagnosticar la condición que los mismos supuestamente imitaban. Dudo que cualquiera de los modelos animales utilizados actualmente pasara esta prueba. Sólo para decir que los modelos animales copian un numero limitado de comportamientos pero rara vez una condición humana.

Es nuestra obligación el examinar la forma en que muchos de los enfoques de investigación ofrecen información realmente significativa. ¿Cómo estos esfuerzos con modelos de animales proporcionan una diferencia para nuestros pacientes ahora, en vez de enriquecer la imaginación de los investigadores? En el autismo la investigación con animales ha sido hasta ahora basada de un castillo de naipes. Proveen resultados potencialmente sin sentido que son fácilmente desacreditados, siempre y cuando nuestra definición de diagnóstico carezca de validez. Es de suma importancia que reconozcamos las limitaciones de este enfoque. Hasta el momento los modelos animales han planteado más preguntas en cuanto a su significado que respuestas de importancia clínica sobre las condiciones que los mismos imitan.

[Addendum 05.18.13 Un artículo reciente indica que la mayoría de los estudios sobre modelos animales son de poca potencia y estadísticamente defectuoso. Para el modelo animal VPA del autismo alrededor del 91% de ellos han reportado resultados no válidos. Stanley E Lazic and Laurent Essioux: Improving basic and translational science by accounting for litter-to-litter variation in animal models. BMC Neuroscience 2013, 14:37 o también http://www.biomedcentral.com/1471-2202/14/37/abstract ]

Referencias

1.Casanova MF, Buxhoeveden D, Switala A, Roy E:  Minicolumnar pathology in autism.  Neurology, 58:428-432, 2002.

2. Casanova MF, van Kooten IAJ, Switala AE, van Engeland H, Heinsen H, Steinbusch HWM, Hof PR, Trippe J, Stone J, Schmitz C. Minicolumnar abnormalities in autism.  Acta Neuropathologica 112(3):287-303, 2006.

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