El siguiente artículo es una lectura dictada para un curso online de Maestría en Trastornos del Espectro Autista. El mismo fue iniciado hace par de años bajo el auspicio de la Universidad de Rioja, España.

La resonancia magnética y los estudios post-mortem neuropatológicos indican que los trastornos del espectro autista (TEA) se caracterizan por una dinámica específica de anormalidades estructurales y funcionales que varían con la edad del individuo afectado. Esta heterocronicidad del desarrollo para distintas regiones del cerebro es una característica anatómica asociada con los TEA. Cambios topográficos causados por esta heterocronicidad del desarrollo probablemente producen alteraciones en la organización celular que trazan la neuropatología del autismo. Investigadores sugieren que en el futuro el grado de desviación en la trayectoria normal del desarrollo del cerebro pudieran utilizarse tanto como una herramienta de diagnóstico como para poder clasificar subtipos dentro de la enfermedad.

Un estudio longitudinal ha demostrado que al nacer, la circunferencia craneal de los niños autistas es significativamente menor que la de niños neurotípicos, pero que para los 6-14 meses de edad la circunferencias craneal en los mismos es significativamente mayor (Courchesne et al., 2003). [Nota: El hallazgo de una menor circunferencia al nacer no ha sido reproducida por otros autores]. A temprana edad los valores de circunferencia craneal se consideran un índice preciso del tamaño del cerebro, y la resonancia magnética del cerebro revela que los niños autistas tienen un volumen aumentado en comparación con controles. Los volúmenes que más aumentan entre las edades de 2 y 4.5 años en niños autistas son el cerebelo y la sustancia blanca (WM) del cerebro (Courchesne et al., 2001). Esta macroencefalia parece tener especificidad regional, pero los estudios volumétricos son inconsistentes en sus resultados. Por ejemplo, un estudio indicó que el mayor incremento en el volumen de WM se lleva a cabo en los lóbulos frontales, y a menor grado en los lóbulos occipitales. Otros estudios sugieren que el mayor aumento en volumen se produce en los lóbulos occipitales y parietales. La aceleración del crecimiento del cerebro precede y se asocia con la aparición de los síntomas clínicos y el patrón específico de crecimiento refleja la gravedad del diagnóstico. Trayectorias de crecimiento del cerebro en TEA parecen desacelerar después del primer año de vida, establecen una meseta durante la adolescencia, y son comparables a los controles a edad adulta. Las consecuencias funcionales para el autismo de este desarrollo anormal del cerebro explican muchas de las características de comportamiento que definen el TEA.

Estudios basados en MRI revelan varios rasgos distintivos neuranatomicos asociados con el autismo, y el primero de ellos consiste en un aumento significativo en el volumen de WM. Mientras que WM representa menos de un tercio del volumen total del cerebro, el mismo acontece por un 65% del aumento del volumen cerebral en pacientes autistas (Herbert et al., 2003). Después de ajustar por el volumen total del cerebro, los sujetos autistas mantienen un volumen significativamente mayor de WM en comparación con controles pareados por edad, lo que sugiere que más que un reflejo de la macrocefalia este aumento es una característica específica asociada con el autismo. Cuando las áreas cerebrales de WM son divididas en regiones se encuentra una zona exterior compuesta por proyecciones intrahemisféricas y una zona interna que da lugar a proyecciones interhemisféricas. Estudios en autismo revelan un aumento de WM en la zona exterior en todos los lóbulos cerebrales con predominio del lóbulo frontal, mientras que la zona interior de WM no muestra ningún aumento (Herbert et al., 2004). La reducción relativa de las diversas áreas del cuerpo calloso (zona interna de WM) es un hallazgo consistente en el autismo. Al igual que con los resultados del aumento total del volumen del cerebro, las cambios volumétricos en WM no son tan notables en pacientes autistas de mayor edad.

Análisis volumétricos indican la presencia de anormalidades en múltiples estructuras corticales y subcorticales asociadas con el autismo. El sistema límbico, conocido por su papel en la emoción, memoria y motivación, es consistentemente afectado. Varios estudios reportan reducciones en el tamaño de la amígdala y el hipocampo en sujetos con autismo, así como un peor rendimiento en tareas neuropsicológicas asociadas a estas estructuras. Si bien estas estructuras límbicas puede ser de tamaño mayor en niños autistas, se ha encontrado que las mismas son menores cuando los pacientes examinados son adultos. Otras alteraciones neuroanatomicas se enfoquan en el tálamo, las mismas incluyen un aumento en la densidad celular, disminución en el tamaño de las neuronas, y una disminución general en el volumen del tálamo en individuos autistas.

El aumento del lóbulo parieto-temporal y volúmenes cerebelosos también han sido asociados a el autismo. El crecimiento excesivo de los lóbulos frontales y temporales, al igual que la amígdala, aparenta estar sincronizado con el crecimiento del cerebro que se produce entre las edades de 2-4 años en los niños autistas. Mientras que el adelgazamiento cortical procede normalmente con la edad, este proceso parece acelerarse en individuos autistas (Hustler et al., 2007). De acuerdo con el análisis basado en resonancia magnética, la materia gris se reduce de un modo específico a nivel regional. Otros estudios reportan aumentos volumétricos en la materia gris en áreas específicas del cerebro en el autismo. Mientras que algunos estudios de resonancia magnética han producido resultados discordantes, los mismos revelan una desregulación del crecimiento del cerebro temprano en la niñez, con trayectorias de crecimiento atípicas y que las mismas varían por regiones del cerebro.

Los primeros estudios que revelan cambios neuropatológicos en el autismo se realizaron en la década de 1980 por un sinnúmero de investigadores. Cinco características neuropatológicas, en particular, están asociados con el trastorno autista: 1) un aumento tanto en el volumen del cerebro como en el de WM en la infancia, 2) la reducción del tamaño neuronal y el aumento en densidad de células en el sistema límbico, 3) un número reducido de células de Purkinje en el cerebelo, 4) los cambios relacionados con la edad, tamaño y número de células en el núcleo de la banda diagonal de Broca, los núcleos profundos del cerebelo y la oliva inferior, y 5) las malformaciones de la corteza cerebral (Bauman y Kemper, 2005).

El hallazgo más consistente entre los estudios post-mortem en el autismo es la disminución significativa en número de las células de Purkinje, en comparación con los controles. Las células de Purkinje son más pequeñas en tamaño en el autismo en comparación con controles pareados tomando en cuenta la edad y el sexo. Las anomalías en el tamaño y el número de neuronas en los nucleos globoso, fastigeal, y emboliforme parece cambiar con la edad (Bauman y Kemper, 1994). Lo que sigue es un resumen de características neuropatológicas en el autismo que han sido observados por diferentes grupos. (Para una crítica sobre los hallazgos del cerebelo ver https://corticalchauvinism.wordpress.com/2013/03/14/key-players-in-autism-ii-the-cerebellum/ )

En el autismo alteraciones morfológicas de la corteza y subcorteza afectan comúnmente al sistema límbico. Estudios histológicos han demostrado que el hipocampo de personas autistas exhibe una disminución en el tamaño celular y simplificación en las ramificaciones dendríticas en comparación con controles pareados por edad. La evidencia del tamaño y densidad de las células neuronales en la amígdala es contradictoria. Mientras que algunos estudios reportan una reducción en el tamaño de la célula neuronal y un aumento en densidad, otros no encuentran diferencias significativas en las mismas. Tanto en el hipotálamo como en los cuerpos mamilares la densidad celular esta aumentada. Pequeñas neuronas han sido reportados en los ganglios basales y cerebelo en niños autistas de 4 a 7 años de edad, específicamente en las células de Purkinje, el núcleo dentado, amígdala, el núcleo accumbens, caudado y el putamen, con correcciones en el tamaño a edad adulta (Wegiel et al., 2008). También se ha propuesto una reducción generalizada de la densidad de axones y dendritas en el cerebro de individuos con autismo. Estos estudios indican que un retraso de crecimiento neuronal evidencia una disgenesia cortical.

Neuronas en el núcleo olivar inferior aparecen ser más abundante en el autismo, pero su tamaño varía con la edad; siendo mayores en niños menores de 12 años de edad y reducidas en adultos mayores de 21 años. El área del puente, médula y cerebro medio en secciones sagitales son menores en sujetos con autismo, y el puente parece desarrollarse con más rapidez en el autismo en comparación con los controles (Hashimoto et al., 1995). Como se mencionó anteriormente, el cerebelo es el sitio más consistente de alteraciones neuronales en el autismo. Alteraciones en la densidad de las células de Purkinje parecen ser más prominente en regiones específicas. Tanto la hiperplasia e hipoplasia cerebelosa se han reportado en la región del vermis. Estos estudios indican atrofia de la corteza neocerebelar, con una pérdida marcada en regiones específicas de las células de Purkinje.

La unidad básica arquitectónica y funcional de la corteza humana es la minicolumna. Este módulo organizan las neuronas corticales en el espacio. En el autismo se ha encontrado que las minicolumnas son más pequeñas y más numerosas en pacientes con autismo en comparación con los controles (Casanova et al., 2002, 2006). Aunque esta patología minicolumnar se ha observado de forma bilateral en las áreas de Brodmann 3, 4, 9, 17, 21 y 22, los cambios más significativos se encuentran en la corteza prefrontal dorsolateral de los sujetos autistas. La reducción en el tamaño de las neuronas neocorticales al igual que su núcleo provee una indicación que las proyecciones a largas distancias esta disminuida y que las conexiones locales predominan (Casanova et al., 2006). En efecto, deficiencias tanto en la conectividad local y global se han descrito, con un desarrollo excesivo de las redes de conectividad local a expensas de la conectividad a larga distancia. La reducción en el cuerpo calloso y tamaño de la ventana circunvolucional (‘gyral window’) confirman la presencia de una red de conexiones que favorece las fibras corticocorticales de corto alcance a expensas de fibras comisurales (Casanova et al.., 2009). Malformaciones del desarrollo cortical se han observado en los trastornos causados por anomalías de la proliferación celular, apoptosis, migración celular, y la organización cortical. Por lo tanto, las anomalías minicolumnares que se observan en individuos con autismo sugieren que la causa de la patología subyacente probablemente ocurre durante el desarrollo del feto. (Para una revisión sobre la conectividad del cerebro en el autismo ver: https://corticalchauvinism.wordpress.com/2013/02/28/key-players-in-autism-the-corpus-callosum/ y también https://corticalchauvinism.wordpress.com/2013/05/06/dyslexia-attention-deficity-hyperactivity-disorder-and-autism/ )(Para una revisión de la modularidad de la corteza y la minicolumna ver https://corticalchauvinism.wordpress.com/2013/01/24/an-introduction-to-cortical-modularity/ )

La organizacion de la corteza del cerebro es basada en conjuntos de celulas organizadas de manera vertical o columnar.

Los estudios de correlación clínico-patológica en el autismo muestran un vínculo entre varios dominios de déficits funcionales y la neuropatología primaria. Una de las características esenciales de la sintomatología de TEA consiste en habilidades verbales deficientes relacionadas con la comprensión de la semántica y la pragmática social. Los estudios del lenguaje relacionado con la neocorteza revelan una disminución en la densidad neuronal tanto en el área de Wernicke (BA 22) como en el giro angular (BA 39), y un aumento en la densidad de células gliales en ambas regiones, así como en el área de Broca (BA 44) en los sujetos con autismo (López-Hurtado y Prieto, 2008). Los investigadores han propuesto la hipótesis de que las alteraciones estructurales en áreas corticales relacionadas al lenguaje contribuyen al deterioro de la comunicación en el autismo.
Otra de las características centrales del comportamiento ASD incluye anormalidades en la reciprocidad social, el contacto visual, y la expresión facial. Se ha establecido que los pacientes con autismo tienen deficiencias en el procesamiento, percepción y el reconocimiento de rostros. Estudios de resonancia magnética funcional (fMRI) han demostrado que el giro fusiforme, que participa en el procesamiento de a cara, se haya hipoactivo en pacientes autistas (Pierce et al., 2004). Se cree que esta hipoactivación está asociada con la incapacidad de individuos autistas en hacer contacto visual directo. Estudios neuropatológicos revelan un número y tamaño reducido de neuronas en el giro fusiforme sugiriendo la falta de desarrollo en las conexiones entre la corteza visual primaria (BA 17) y la circunvolución fusiforme como factor contributivo a la falta de reconocimiento facial en el autismo (van Kooten et al., 2008).
Alteraciones en la función motora gruesa y fina como comportamientos repetitivos y estereotipados son hallazgos comunes en pacientes autistas. Se ha propuesto que los déficits sensoriales están asociados a cambios patológicos en los ganglios basales y cerebelo. Una correlación positiva entre el volumen del caudado y el comportamiento repetitivo ha sido reportado en el autismo. Los resultados del cerebelo, incluyendo una disminución en el número de células de Purkinje y el aumento de inhibición ‘feed-forward’ de las células tipo de cesta, indican una alteración en la inhibición de los núcleos del cerebelo que pudiera afectar directamente la producción cerebelocortical y conducir a cambios en la conducta motora y cognición.

Un determinado rango de déficits cognitivos en el autismo demuestra que el coeficiente de inteligencia para rendimiento es generalmente más alto que el coeficiente intelectual verbal y que la comprensión es generalmente baja. Estos déficits cognitivos están probablemente relacionados con alteraciones en la memoria y el sistema límbico. Reducciones de tamaño tanto en la formación del hipocampo como en la amígdala se han reportado en el autismo, así como la reducción de la complejidad de las ramificaciones dendríticas en el hipocampo. El giro cingulado anterior se reduce en volumen y actividad (PET) en pacientes con autismo. El núcleo caudado está involucrado en el aprendizaje a corto y largo plazo, la planificación y resolución de problemas, por lo que los cambios observados en el núcleo caudado de niños autistas pudiera explicar alguno de los déficits cognitivos que caracterizan a el autismo.

Estudios neuroanatómicos y neuropatológicos han revelado un patrón atípico de desarrollo en los TEA. Los cerebros de individuos autistas son generalmente más grandes durante el inicio de los síntomas clínicos en comparación con los controles, donde WM contribuye de manera desproporcionada al aumento de volumen cerebral de un modo específico a nivel regional. La heterocronicidad del desarrollo es una característica definitiva del TEA, sin embargo, inconsistencias en los resultados de diferentes estudios hacen difícil las comparaciones. Hay múltiples factores que pudieran dar lugar a estas inconsistencias, sobre todo el conflicto de criterios de diagnóstico y de exclusión. También a considerar son los problemas estadísticos en la recolección de datos debido al tamaño pequeño de las muestra, la comorbilidad con otros trastornos, el coeficiente intelectual, el intervalo post-mortem, la causa de muerte, y el historial de medicación. Mientras que existen resultados discordantes, está claro que existen neuropatologías características que se asocian con los síntomas principales de los TEA. Análisis de imágenes puede ser utilizado para distinguir los sujetos con trastorno autista, síndrome de Asperger o PDD-NOS de los controles, lo que pudiera conducir a importantes aplicaciones diagnósticas (El-Baz et al., 2007). Anormalidades generalizadas de procesamiento en relación con una red neuronal limitada subyacen a los comportamientos observados y promueven la idea del autismo como un trastorno del procesamiento de la información neuronal. Exactamente cómo estas anormalidades neurobiológicas se relacionan con el fenotipo conductual es actualmente objeto de investigación. En conjunto, estos resultados sugieren que mientras existen anomalías fácilmente detectable en el cerebro de individuos autistas estas prosiguen un curso que cambia a través de la vida, y que estas anormalidades tienen un origen prenatal.