La causa del autismo: Segunda parte

Mi blog anterior sirvió para introducir la posibilidad de que existe un defecto en el desarrollo del cerebro que pudiera explicar muchas de las características patológicas observadas en el autismo (ver http://bit.ly/1aM5KFu). En él, traté de explicar el concepto de un locus minoris resistentiae (o camino de menor resistencia) como guía para mis esfuerzos de investigación hacia la búsqueda de una concordancia entre los hallazgos neurpatologicos asociados con el autismo. Dije que, “Mi investigación me ha llevado a creer que existe un locus minoris resistentiae en el autismo, siendo las células germinales que dan lugar tanto a la corteza cerebral como a los diferentes núcleos del tronco cerebral. Es mi creencia que en individuos genéticamente susceptibles al autismo una exigencia ambiental hace que estas células se dividan. Debido a que estas células se ven obligadas a dividir en un momento inoportuno, las estructuras que estas estaban destinadas a generar (por ejemplo la corteza cerebral) son malformadas (también llamadas displasia). Las células que migran a las zonas afectadas, no estan coordinadas en su maduración con las que ya estaban habitando la misma, proporcionando así sintomatología. La variabilidad en la susceptibilidad genética del individuo, la gravedad de la exigencia del medio ambiente, y el momento cuando la misma ocurre podrían acontecer por la variabilidad en la expresión de los síntomas”.

venn-equal(1)

Figura: La idea de que hay muchos requisitos previos para un fenotipo autista fue tratado en un blog anterior sobre la Hipótesis Triple del autismo (http://bit.ly/1bWA6TI). La figura muestra que la variabilidad en la contribución de las exigencias ambientales, la susceptibilidad genética y el tiempo durante el desarrollo del cerebro cuando la misma ocurre pudieran acontecer por la heterogeneidad clínica observada en el autismo.

En este instante puede ser de utilidad el revisar cómo se forma la corteza cerebral y aclarar algunos términos. Este puede ser el aspecto más abstruso de mi blog, así que por favor tengan paciencia conmigo. Dentro del núcleo del cerebro se encuentran cavidades llenas de líquido llamadas ventrículos. Durante el desarrollo del cerebro los ventrículos están rodeados por un tejido rico en vasos sanguineos que es extremadamente denso celularmente (ver figura siguiente). Bajo el microscopio este tejido, también llamado matriz germinal, proporciona un grupo de células madre divididas por tabiques formando asi columnas de celulas. Estas células madre tienen la capacidad básica de dividirse y transformarse en diversos tipos de células especializadas. Las células germinales comienzan a dividirse antes de la sexta semana de gestación en el cerebro fetal humano con una serie limitada de las denominadas divisiones “simétricas”. La división inicial proporciona copias de sí mismas y evita que este recurso móvil se agote rápidamente. Las divisiones simetricas resutan en células hijas con un lineaje genetico identico entre sí. Esto es seguido por una ola de divisiones “asimétricas” donde las células hijas generadas tienen capacidades de desarrollo más restringidas. Así, mientras que las células madre conservan sus características geneticas, las células hijas se comprometen a una vía de diferenciación con opciones restringidas. Estas células hijas son ahora conocidas como multipotentes y darán lugar a diferentes tipos de células que se encuentran en el cerebro, es decir, las neuronas, oligodendrocitos, y astrocitos.

Greminal cells

Figura: A) Las células germinales que rodean las cavidades ventriculares (por lo tanto, llamadas células germinales periventriculares), y B) minicolumnas durante la formación de la corteza cerebral (más sobre esto en el siguiente párrafo). Las neuronas inmaduras o neuroblastos en la corteza cerebral primitiva son los precursores de las células excitatorias llamadas neuronas piramidales. Estas neuronas adquieren una aposición rectilínear la una con la otra mediante la migración a lo largo de una proyección radial que conduce desde la matriz germinal a la placa cortical. En este respecto, el posicionamiento de los neuroblastos (futuras células piramidales) es anterior a la especialización celular y cortical, por ejemplo, contactos sinápticos y el desarrollo laminar. Tomado de Casanova MF (editor) “Imágenes del cerebro en el autismo” (Imaging the Brain in Autism), Springer, 2013.

Después de la división asimétrica de las células germinales, células hija que van a convertirse en neuronas piramidales se instalan en una configuración de dentro a fuera dentro de la placa cortical. En los seres humanos, la fase simétrica de la división celular termina aproximadamente en la semana 17 de gestación. El resultado final es una corteza compuesta de múltiples minicolumnas cada una de las cuales tiene un núcleo (o compartimento central) de células piramidales rodeados por un espacio periférico rico en arborizaciones dendriticas, sinapsis, e interneuronas GABAérgicas (celulas inhibidoras). Como se puede imaginar, todo el proceso es un ballet muy coordinado que se puede descomponer en varios niveles diferentes. Nosotros proponemos que el mecanismo básico que subyace a las divisiones celulares germinales y la migración estan afectados en el autismo.

¿Cómo podemos reconocer anormalidades en el mecanismo anteriormente implicado relacionado con las divisiones celulares germinales y su migración posterior? Lo hacemos mediante el examen de la región que rodea los ventrículos (región periventricular), la materia blanca y la organización estructural de la corteza cerebral (ver la figura siguiente).

germinal cell defects

Figura: Una rebanada del cerebro. Temprano durante el desarrollo del cerebro su superficie es relativamente simplificada. En el centro de la figura se encuentran los ventrículos. Alrededor de los ventrículos se encuentran las células germinales (etiquetadas como # 1). Células germinales se dividen asimétricamente y migran a través de la materia blanca (etiquetada como # 2) para llegar a la corteza cerebral (etiquetada como # 3). En el autismo, varios investigadores han encontrado anormalidades en cada uno de estos lugares.

Anomalías en la posición 1 en el autismo: Algunas veces las células hijas producidas por las divisiones asimétricas de células germinales no migran fuera de la zona ventricular. Estas células se quedan atrás en grupos de celulas (llamadas heterotopias) o en forma de nódulos en individuos sintomáticos. Las mismas se puden descubrir con  la resonancia magnética (MRI). Las personas con heterotopías nodulares pueden sufrir de convulsiones, retraso en el desarrollo, y déficits de aprendizaje como la dislexia. La patología de dos trastornos genéticos que manifiestan sintomatología autista, síndrome de Ehlers-Danlos y la esclerosis tuberosa, se caracteriza por la heterotopía periventricular. La figura siguiente se tomó de la colección Atlas del Cerebro auspiciada por la ATP (Autism Tissue Program). El individuo tenía autismo idiopático.

nodular heterotopias

Figura: La cavidad llena de fluido (ventrículo) en el extremo posterior del cerebro (lóbulo occipital) está rodeado de grupos de células que nunca dejan la zona periventricular para alcanzar su posición normal en la corteza cerebral. En cambio, se quedan atrás como nódulos o extrusiones de neuronas con conectividad irregular entre sí. Esta malformacion se asocia regularmente a convulsiones.

Anomalías en la ubicación 2 en el autismo: neuronas fuera de lugar, cuando se encuentran en grandes grupos, pueden ser detectados por la resonancia magnética. Los grupos de células fueron nombradas inicialmente “objetos brillosos no identificados (UBO)” cuando la patología básica que subyace la neuroimagen no se conocia. Los pocos estudios de resonancia magnética que han proyectado para la UBO en el autismo han encontrado una prevalencia más alta en comparación con neurotipicos (Nowell et. Al 1990).

Anthony Bailey fue probablemente la primera persona en destacar la presencia de una anomalía migratoria en el autismo en estudios postmortem. Dos pacientes de Bailey et al. (1998) tenían ectopias neuronales y un aumento del número de neuronas individuales dentro de la materia blanca. Estudios de autopsia indican su presencia dentro de la sustancia blanca y la zona germinal. Todas las regiones del cerebro parecen ser afectadas (Wegiel et al. 2010). Los resultados son indicativos de las llamados heterotopías epigenéticas en oposición a una heterotopías dictadas genéticamente. Autores anteriores han sugerido que la presencia de heterotopías en el autismo pudieran ayudar a explicar el vínculo con las convulsiones y la esclerosis tuberosa.

Hutsler et al., (2007), describe células supernumerarias dentro de la materia blanca subcortical. Estas células no se organizan en islas o grupos como los descritos por Bailey et al., (1998). Hutsler et al. (2007) atribuye la diferencia entre los estudios a la no universalidad de los resultados y el limitado muestreo de sustancia blanca en su propio estudio. Todos los nueve casos autistas reportados por Bauman y Kemper (2005) mostraron la agrupación anormal de las neuronas en la oliva inferior y en un caso un clúster ectópico adyacente al pedúnculo inferior.

Autistic

Autista

Control

Control

Figura: Imágenes binarias. Cada punto negro representa la posición de una celula dentro de la corteza cerebral. El panel superior es la de un individuo autista y el de la parte inferior el de una persona neurotípica. La función sigmoide generada por un ordenador demarca el límite entre la materia gris y blanca del cerebro. La materia blanca inmediatamente por debajo de la corteza de los individuos autistas contiene muchas más neuronas que la de neurotipicos. Esto parece ser un hallazgo universal entre muestras de tejido postmortem examinados.

Anomalías en la ubicación 3 en el autismo: En el autismo anomalías migracionales se sugieren a partir de la presencia de displasias corticales, el engrosamiento de la corteza, las variaciones en la densidad neuronal, alteraciones minicolumnares, la presencia de las neuronas en la capa molecular, así como en la sustancia blanca, laminas irregulares, mala diferenciación de la materia gris-blanca, y focos ectópicos de células (Schmitz y Rezaie, 2008). Defectos migraotrios neuronales se han relacionado con anormalidades en el crecimiento del cerebro y la organización cortical ambos de los cuales están estrechamente ligados a la formacion de convoluciones de la corteza cerebral.

Este blog describe la presencia de anormalidades migracionales en el cerebro de las personas autistas. Lo mismo ocurre durante el desarrollo del cerebro y es anterior al nacimiento del paciente. Estos resultados deben tomarse en cuenta cuando se habla de posibles factores de riesgo para el autismo. En futuros blogs hablaré de cómo una variedad de condiciones pueden actuar a través de los mecanismos relacionados anteriormente en casos de autismo sindrómico.

Referencias

Bailey, A., Luthert, P., Dean, A., Harding, B., Janota, I., Montgomery, M., Rutter, M., & Lantos, P. (1998). A clinicopathological study of autism. Brain, 121, 889–905.

Bauman, M. L., & Kemper, T. L. (2005). Structural brain anatomy in autism: What is the evidence? In M. L. Bauman & T. L. Kemper (Eds.), The neurobiology of autism, 2nd ed. (pp. 121–135). Baltimore: Johns Hopkins University Press.

Hutsler, J. J., Love, T., & Zhang, H. (2007). Histologic and magnetic resonance imaging assessment of cortical layering and thickness in autism spectrum disorders. Biological Psychiatry, 61, 449–457.

Schmitz, C., & Rezaie, P. (2008). The neuropathology of autism: Where do we stand? Neuropathology and Applied Neurobiology, 34, 4–11.

Wegiel, J., Kuchna, I., Nowicki, K., Imaki, H., Wegiel, J., Marchi, E., Ma, S. Y., Chauhan, A., Chauhan, V., Bobrowicz, T. W., De Leon, M., Louis, L. A., Cohen, I. L., London, E., Brown, W. T., & Wisnieski, T. (2010). The neuropathology of autism: Defects of neurogenesis and neuronal migration, and dysplastic changes. Acta Neuropathologica, 119, 755–770.

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