El Síndrome de Smith-Lemli-Opitz y el Autismo

Para todas las personas que piensan que el colesterol es una cosa mala deberían de echar un vistazo a lo que sucede cuando ocurren anormalidades en su metabolismo. Cuando el colesterol no se procesa de una manera adecuada se producen condiciones como el síndrome de Smith-Lemli-Opitz, Niemann-Pick, y las enfermedades de Huntington y de Alzheimer.

El colesterol es una molécula de grasa que forma parte de la membrana celular dandoles por consecuencia permeabilidad y fluidez adecuada. El colesterol es especialmente importante en el cerebro, un órgano cuya constitución es grasosa (aproximadamente un 12%). El cerebro goza de la distinción de ser, en el cuerpo, el órgano más rico en colesterol. Las anormalidades en la síntesis de colesterol conducen a la degeneración de las estructuras neuronales especialmente las que participan en la transmisión de mensajes a través de las células. A diferencia de lo que ocurre en otros órganos, el cerebro necesita sintetizar su propio colesterol. Este es el caso porque la barrera que separa al cerebro de la sangre (la llamada barrera hemotencefalica) evita la absorción de metabolitos de colesterol desde la periferia. La mayor parte del colesterol en el cerebro (aproximadamente 70 %) se encuentra en las vainas de mielina que aíslan proyecciones neuronales, el resto se encuentra en las membranas de otras células del cerebro tales como los astrocitos y las neuronas.

En este blog voy a concentrarme en describir un trastorno particular relacionado al metabolismo del colesterol: el síndrome de Smith-Lemli-Opitz o SLOS. El SLOS es un trastorno autosómico recesivo causado por una mutación en el gene DHCR7 (localizado en el cromosoma 11) que produce la enzima 7-dehidrocolesterol reductasa. La incidencia estimada dentro de la población general para esta mutación varía de 1 en 20.000 a 1 en 60.000. Esta condición se manifiesta a término (al nacer) con una cabeza muy pequeña (microcefalia) y alteraciones en la apariencia facial. Las personas afectadas padecen de párpados caídos, mandíbulas pequeñas y anomalías de los órganos genitales. Aunque muchos pacientes mueren durante el primer año de vida otros sobreviven. Al seguir del tiempo, los pacientes que sobreviven presentan retraso del crecimiento y defectos cognitivos.

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Figura: Los rasgos faciales y los hallazgos físicos en SLOS. (a- d) Los rasgos faciales incluyen una cabeza pequeña, párpados caídos, puente nasal ancho, nariz respingona y una mandíbula pequeña. (e) Anomalías de las extremidades incluyen los pulgares cortos y cinchas (f) del segundo y tercer dedos de los pies.

Un estudio citado con frecuencia mostró que aproximadamente tres cuartas partes de los niños con SLOS (71-86 %, dependiendo del método de evaluación) tienen un trastorno del espectro autista (TEA). Alrededor del 50 % son diagnosticado con trastorno autista y el resto con PDD NOS (Sikora et al. , 2006). Al igual que los individuos con ASD, individuos con SLOS por lo general sufren de un trastorno del lenguaje, conductas autolesivas, hiperactividad sensorial severa y alteraciones del ciclo del sueño. Suplementos de colesterol aparentemente revierten síntomas de autismo en SLOS.

Estudios de neuroimagen y el examen postmortem de cerebros de individuos con SLOS indican un tamaño reducido del cerebro, con dilatación de los ventrículos y tamaño reducido de los haces de fibras que unen las regiones homólogas de ambos hemisferios (cuerpo calloso). Al examen microscópico se hacen patentes anomalías de la migración neuronal que se pueden encontrar tanto en los hemisferios cerebrales como en el cerebelo (por ejemplo, células de Purkinje).

La presencia de un déficit en la síntesis de colesterol ha descarrilado la investigación del enlace entre TEA y SLOS a favor de ensayos clínicos que persiguen la suplementación del colesterol en la dieta e incluso el uso de hormonas androgénicas. Hay una hipótesis sobre el papel de los esteroles en ASD pero no ha gozado de mucha aceptación (Lee y Tierney, 2011). Sin embargo, la búsqueda debería haber sido dirigida a establecer anomalías de la migración celular. Estas anomalías de migración celular son extremadamente común en SLOS (Sikora et al. 2006). En efecto, las células en SLOS tienen dificultades en migrar fuera de la zona germinal que rodea los ventrículos y permanecen detrás en forma de nódulos que sobresalen a menudo hacia la superficie de los ventrículos (heterotopías nodulares periventriculares). Además, las células que migran a la corteza son detenidas en su recorrido formación islas de substancia gris dentro de la materia blanca (heterotopías).

Este articulo ha sido parte de una serie de blogs donde discuto las diferentes condiciones que manifiestan sintomatología autistica de origen o neuropatología conocida (llamado autismo sindrómico). El primero de estos blogs discutio la esclerosis tuberosa (http://bit.ly/17ExHYt ), otros siguieron con el síndrome de Ehlers-Danlos (http://bit.ly/167eZuR ) y la prematuridad extrema (http://bit.ly/1ddJuVk ). El énfasis en todos estos blogs es en el carácter común de anormalidades en ciertas partes del cerebro. Es mi creencia que el autismo proviene de una lesión común que interfiere de algún modo con la división de las células germinales durante el desarrollo temprano del cerebro. El resultado final se manifiesta como anormalidades en la migración celular y áreas malformadas de la corteza cerebral y el tronco cerebral. Puede encontrar información adicional sobre este proceso en: http://bit.ly/1aM5KFu y http://bit.ly/136db0t

Referencias

Lee RWY, Tierney E. The role of sterols in autism spectrum disorder. Autism Research and treatment 2011 ID 653570.

Sikora DM, Pettit-kekel K, Penfield J, Merkens LS, Steiner RD, The near universal presence of autism spectrum disorders in children with Smith-Lemli-Opits syndrome. Am J Med Genet 140(14):1511-8, 2006.

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