Los orígenes de la hipótesis de inhibición/excitación en el autismo

Hace muchos años escribí un artículo describiendo las anomalías de la corteza cerebral en individuos autistas. Debido a que la misma negociaba con conceptos básicos de la neurociencia pensé que lo mejor seria someter la misma a una revista de neurología en vez de una que lidiara tan solo con psiquiatría. En su primera comunicación, el artículo fue aceptado con correcciones en una revista de prestigio (Neurology) y en lapso de una década el artículo ha sido citado más de 500 veces en la literatura médica. Al final, creo que tomé la decisión adecuada en publicar el articulo en la revista Neurology. Mi única queja fue que la mayoría de las correcciones solicitadas por los revisores implicaban la reducción del artículo a la mitad de su tamaño original. Las explicaciones detalladas acerca de nuestra validación de la metodología al igual que la sección de discusión fueron recortadas significativamente.

Uno de mis profesores de neuropatología en la Escuela de Medicina de Johns Hopkins fue el Dr. Arthur C. Clark. En la actualidad el trabaja en la Universidad de Calgary en Canada. Arthur me dijo una vez que muchos de sus artículos habían sido rechazados, pero más tarde los mismos resucitaban y eran publicados bajo diferentes circunstancias. Me parece escuchar que el me diga “Uno nunca pierde un párrafo hermoso!” En el caso de mi artículo, eso es exactamente lo que pasó. Tomé muchos de los párrafos suprimidos y los publiqué como su propio artículo: “La densidad neuronal y la arquitectura en el cerebro de las personas autistas”. Teniendo en cuenta el largo tiempo hacia la publicación en la revista Neurology, tuve la oportunidad de publicar este segundo artículo el mismo año que mi publicación original (2002). Aunque publicado en una revista de menor prestigio, pensé que el último artículo hacia más sentido que nuestra publicación original. Muchos de los párrafos restantes,  recortados de nuestro artículo original, hicieron su camino a otras publicaciones, principalmente capítulos en libros de texto.

Todavía considero haber tenido que disectar nuestra contribución original como una pérdida grave. De vez en cuando escucho a alguien quejarse, por ejemplo, que no cuantifique adecuadamente los módulos de la corteza cerebral (minicolumnas) y, para el caso, el haber utilizando estereología hubiera sido una mejor opción para la cuantificación. Entonces tengo un recuerdo vívido de que había modelado nuestros resultados originales con estereología pero me vi obligado a cortar esa parte y de publicar nuestra metodología más tarde como un capítulo de un libro que no es fácilmente accesible a muchos lectores. Aaaaaaargh !

Bueno, por lo menos una cosa sí fue bien con nuestro artículo de la revista Neurology. Pensé que nuestros resultados eran reales y significativos, ofreciendo una perspectiva diferente del autismo y la neuropatología en general. Este modo de pensar me hizo la persona más interesada en querer validar nuestros hallazgos. Nuestro grupo hizo esto al reproducir la anormalidad minicolumnar mediante el uso de diferentes técnicas, así como el uso de otras poblaciones independientes. Además, la especificidad de los resultados se demostró cuando pudimos estudiar la neuropatología de muchas otras condiciones mentales.

Minicolwidth.1

Además de proporcionar la validez de nuestras conclusiones originales pronto me encontré tratando de explicar su significado. En 2002, el mismo año de nuestra publicación en Neurology, publique otro artículo titulado “Correlatos clínicos y macroscópicos de patología minicolumnar en el autismo”. Fue la intención del artículo el demostrar la importancia de nuestros hallazgos haciendo un número de predicciones.

Al hacer predicciones me ayudo el entender mucha de la patología del autismo, al menos desde una perspectiva minicolumnar. Las minicolumnas que habíamos reportado como patológicas en el autismo, eran especialmente anormales (por ejemplo, adelgazadas) en su compartimento periférico. Esta porción de la minicolumna es donde se encuentran muchos de los elementos corticales inhibitorios y se ha denotado por algunos electrofisiólogos como que confieren una cortina de ducha inhibitoria. Probablemente se podría considerar por analogía (la minicolumna) a un alambre de cobre donde la insulacion juega el papel de los elementos inhibitorios en la periféria de la minicolumna. Un defecto en la insulacion de la minicolumna causaría que las señales que las mismas procesan fluyan del núcleo de este módulo a impregnar minicolumnas adyacentes. El resultado final sería la generación de una cascada o efecto de amplificación. Esta simple explicación tenía mucho sentido para mí y di publicidad a la misma a través de conferencias (muy por delante de nuestra publicación).

Una de las personas que adquirio un gran interés en nuestras observaciones fue John Hussman. John es un gestor de fondos de inversión bien conocido y muy exitoso que tiene un hijo autista. Dado su interés y situación financiera, John estaba interesado en el potencial de esta idea para posibles intervenciones terapéuticas. John publico una breve carta al editor (circa 2001) pero, por desgracia, no persiguió más la posibilidad de financiar un ensayo clínico.

Amplié en estas observaciones (y la hipótesis de inhibición/excitacion del autismo) en dos publicaciones. El primer artículo fue publicado en 2002 (correlatos clínicos y macroscópicos de patología minicolumnar en el autismo) . Otro artículo fue enviado en 2002, pero tomó una cantidad excesiva de tiempo en ser publicado: La alteración de la arquitectura inhibidora de la minicolumna celular: implicaciones para el autismo, publicada en el 2003.

En la publicación sobre los correlatos clínicos y macroscópicos de patología minicolumnar en el autismo se hicieron varias observaciones de tipo predictivas. No sólo creímos que la patología minicolumnar podría explicar la presencia de convulsiones (un déficit inhibitorio) y otras anomalías sensoriales, también creiamos que pudiera explicar: 1 ) anomalías en ritmos rápidos del cerebro (las llamadas frecuencias gamma) que dependen de la patencia de células inhibitorias (véase el blog anterior: https://corticalchauvinism.com/2013/02/14/autism-what-is-the-buzz-about-gamma/), y 2 ) este déficit pudiera ser responsable de cambios en el plan de conectividad corticocortical del cerebro observados macroscópicamente por la Resonancia Magnetica.

En algún momento en el 2003, dos investigadores distinguidos, Rubenstein y Merzenich, publicaron una hipótesis sobre el desequilibrio excitatorio-inhibitorio en el autismo. El artículo proporciono una gran cantidad de buenas ideas. Sin embargo, la suposición de un desequilibrio excitatorio-inhibitorio en el autismo no se basó en datos de estos autores, pero más bien en una revisión de la literatura, para el cual mi papel fue citado apropiadamente (muy agradecido). Al parecer, la reputación de los investigadores, hizo que futuros autores les dieran el crédito por haber ofrecido la idea original de un desequilibrio excitatori-inhibitorio en el autismo.

Desde nuestra publicación original hemos perseguido nuestros hallazgos de muchas maneras diferentes. En cuanto a la neuropatología, nuestros datos publicados indican la presencia de una alteración migratoria durante el desarrollo del cerebro en el autismo. En efecto, parece que las células primitivas que migran de manera radial a la corteza no estan sincronizadas a las que migran tangencialmente. Células que migran radialmente son principalmente excitatorias (futuras células piramidales) y las que lo hacen de manera tangencial son inhibitorias (futuras interneuronas). En cuanto a posibles intervenciones clínicas nos decidimos por la aplicación de la estimulación magnética transcraneal (TMS) como una forma de aumentar la envoltura inhibitoria de las minicolumnas (ver blog: https://corticalchauvinism.com/2013/01/27/why-use-transcranial- magnetic- estimulación – tms – en – el autismo /). Nuestro ensayo clinico fue reconocido por un premio EUREKA del NIMH por su indole innovadora y los resultados fueron publicados en numerosas publicaciones y capítulos de libros. En general hemos tratado a más de 200 pacientes con esta técnica con buenos resultados. Dada nuestra convicción de un déficit inhibitorio en el autismo y cómo la sincronía gamma depende de la patencia de este sistema de señalización, hemos utilizado las frecuencias gamma para medir los resultados (publicación titulada: Efectos de baja frecuencia de estimulación magnética transcraneal repetitiva sobre oscilaciones de frecuencia gamma y potenciales durante el procesamiento de figuras ilusorias en el autismo, 2009). Hemos encontrado que las anomalías de frecuencias gamma son un déficit básico del autismo y creemos que pueden proporcionar una medida dependiente de la gravedad que nos permite juzgar los resultados de intervenciones médicas y educativas.

tms

El año pasado la fundación SFARI publicó un blog dando crédito a Rubesntein y Merzenich por haber descrito la teoría excitatoria-inhibitoria del autismo (http://sfari.org/news-and-opinion/classic-paper-reviews/2013/the-2003-paper-proposing-signaling-imbalance-in-autism). El blog se refirió a la importancia de estos hallazgos: “Los estudios de electroencefalografía también han demostrado que las oscilaciones gamma estan alteradas en individuos autistas. Los estudios sugieren también que estas son las células GABA pivotales (Nota de MFC: GABA es el neurotransmisor de las neuronas inhibitorias) responsable por orquestar el calendario de los períodos críticos en que el cerebro experimenta desarrollo”. En las seccion de comentarios del blog un miembro del personal de SFARI escribio: “El webinar de mañana puede arrojar algo de luz sobre esta discusión. Vikas Sohal hablará de su trabajo donde muestra cómo el desequilibrio de excitación-inhibición en subtipos distintos de neuronas pueden contribuir a aspectos del autismo y . . más al punto, sus resultados sugieren cómo esta hipótesis podría actualizarse para ser útil para diseñar nuevos experimentos y, eventualmente, intervenciones terapéuticas.” Todo esto publicado unos 11 años luego de nuestra publicación original (citada varias cientos de veces), múltiples premios, numerosos ensayos clínicos, así como las publicaciones de nuestra parte elaborabdo sobre el tema! Que será, será…

2 responses to “Los orígenes de la hipótesis de inhibición/excitación en el autismo

  1. Hola Dr. Muchisimas gracias por toda esta orientacion y ayuda que usted nos ofrece a los padres con ninos autistas. Dr. Mi niño tiene 7 years old, esta diagnosticado bajo el spectrum ASD como PDD y autista, asi fue diagnosticado en la escuela. Desde el pasado mes de octubre ha estado teniendo spasticity le comenzo lado izquierdo y ahora en today’s las extremidades, lo lleve con el Dr. Se le hizo un MRI y dos Egg los cuales todo a dado negativo, pero la situacion continua, estoy muy preocupada porque sigo sin saber la raiz del problema y por ende sin atacar la misma, yo tengo una copia del MRI y puedo buscar la del Egg de los tres dias, por favor mucho me gustaria y si es possible que usted viera estos CD y me orientara al respecto. Solo dejeme saber, mi nombre es Digna Martinez y mi phone 786-351-9544

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    • Hola Digna. Siento mucho lo de tu nino. Espasticidad se refiere a un aumento en el tono muscular. El mismo se ve muchas veces asociado a la perlesia cerebral o algun tipo de trauma al sistema nervioso central. Te recomedaria que lo viera un pediatra neurologo. Si quieres remitrme mas informacion mi email es: m0casa02@louisville.edu

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