La esquizofrenia y el autismo: el Síndrome Phelan-McDermid

Hace muchos años me encontré revisando la literatura sobre la esquizofrenia infantil. Yo estaba pensando en escribir un artículo informando los resultados de la autopsia de tres de estos casos que llegaron a mi atención. Afortunadamente yo había adquirido un buen número de muestras de tejido y había realizado muchas preparaciones en las mismas. El examen microscópico me ofreció algunas pistas sobre el posible mecanismo subyacente que me pareció que valía la pena publicar. La razón para este estudio en particular era la idea de que la neuropatología de la esquizofrenia cuando se manifiesta a edades más tempranas pudiera ser más grave y más fácil de reconocer que en los adultos.

Hace veinte o treinta años atrás, la literatura médica sugería que el autismo era una forma de esquizofrenia infantil. En efecto la designación original de Kanner de “autismo” para su serie original de pacientes fue tomada de Eugen Bleuler cuando el describió cómo los pacientes esquizofrénicos tendian a retirarse de la realidad. Esta equiparación está actualmente reconocida como errónea y comenzando con el Manual Diagnóstico y Estadístico-III (DSMIII) la esquizofrenia y el autismo han sido clasificados como diferentes enfermedades. Sin embargo, en círculos clínicos, la demarcación entre la esquizofrenia y el autismo infantil sigue siendo turbia.

Los estudios retrospectivos de pacientes con esquizofrenia de inicio temprano revelan retrasos en la adquisición del lenguaje, coordinación visomotora y estereotipias todos los cuales son síntomas característicos del trastorno del espectro autista (Asarnow et al., 1995;. Alaghband-Rad et al, 1995). Por tanto, no es sorprendente que un blog en el Psychiatric Times (http://www.psychiatrictimes.com/autism/autism-and-schizophrenia) se establece que: “A pesar de que los trastornos son distintos, los mismos comparten características clínicas. El aislamiento social, deterioro de la comunicación, y el pobre contacto visual que se ve en los TEA son similares a los síntomas negativos observados en los jóvenes con esquizofrenia (Posey et al., 2004). Individuos de alto funcionamiento con autismo a veces se pueden tornar muy ansiosos y su manera de pensar parece desordenada o paranoide (Berney, 2000). Un subconjunto de los niños (28%) en un estudio patrocinado por el NIMH que sigue el curso de vida de pacientes esquizofrénicos con inicio de síntomas en la infancia ha notado comorbidades incluyendo TEA (Rapoport et al, 2009). “Además de las similitudes en los signos clínicos y síntomas mencionados anteriormente, los datos genéticos sugieren un solapamiento entre los genes de riesgo asociados con las dos condiciones, incluyendo CNTNAP2, NRXN1, DISC1 y SHANK3. Según un estudio de base de datos en Israel y Suecia personas con un hermano esquizofrénico son 12 veces más propensos a tener autismo que aquellos que no cuentan con la esquizofrenia en la familia.

En este blog en particular voy a estar hablando principalmente sobre un síndrome causado por la pérdida del segmento terminal del brazo largo del cromosoma 22. Esta pérdida se acompaña, en la mayoría de los casos, con una eliminación del gen SHANK3. La pérdida del segmento terminal del cromosoma 22 o mutaciones del gen SHANK3 dan lugar a los signos y síntomas observados en el síndrome de Phelan-McDermid (PMS). Cuanto más grande es la pieza faltante del cromosoma, más graves las manifestaciones. Un estudio del gen que codifica la proteína SHANK3 en 285 controles y 185 pacientes con esquizofrenia con padres no afectados indicó la presencia de mutaciones en dos familias (una de ellas con tres hermanos afectados). Ya que mutaciones del gen SHANK3 se han descrito en el autismo, el estudio sugirió a sus autores un vínculo genético entre estas condiciones de desarrollo neurológico (Gauthier et al., 2010).

Sólo 1.000 casos o menos se han sido diagnosticados en todo el mundo con PMS. Muchas de las manifestaciones del síndrome Phelan-McDermid son comunes a la esquizofrenia y a el autismo infantil. De hecho, el síndrome de Phelan-McDermid se caracteriza por un retraso global de desarrollo, retraso mental, retraso en el habla y un tono muscular pobre. Cerca de un tercio de los pacientes sufren de convulsiones y aproximadamente la mitad de ellos tienen problemas para dormir. Los pacientes también exhiben conductas maladaptativas (por ejemplo, tirando de su pelo o mordiéndose a si mismos) y tienden a ser impulsivos. Algunos de los comportamientos de PMS en común con individuos autistas incluyen la defensa táctil, auto comportamientos estimulantes, esquivar la mirada a los ojos, y la ansiedad social. Curiosamente algunos pacientes parecen alcanzar niveles normales de comunicación, balbuceando y pronunciando pocas palabras, y luego pierdeindo esta habilidad a los 2-3 años de edad.

Recientemente tuve la oportunidad de visitar el Centro de Genética Greenwood donde la Dra. Phelan describió el grupo de pacientes que ahora llevan su nombre como un epónimo. Me llamó la atención toda la investigación que este Centro ha sido capaz de realizar e incluso de la gran serie de pacientes que habían recogido. Con la cantidad y calidad de la investigación que actualmente se está realizando espero que algún hallazgo útil pueda proporcionar una diferencia en la vida de los pacientes en el futuro no muy lejano.

Un enlace a la asociación Phelan McDermid: http://22q13.org/j15/index.php?option=com_content&view=article&id=176&Itemid=176

Para información sobre ensayos clínicos y posibles intervenciones se puede contactar a:

Katy Phelan, Ph.D., FACMG
Director, Cytogenetics
Molecular Pathology Laboratory Network
250 East Broadway
Maryville, TN 37804
865-380-9746
kphelan@mplnet.com

Gail Stapleton, MS, C.G.C
Genetic Counselor
Greenwood Genetic Center/Greenville
2 Doctors Drive
Greenville, SC 29605
864-250-7944
gail@ggc.org

Randy Riddle
Chair, New Members Committee, 22q13 Deletion Support Group
the5riddles@earthlink.net

Referencias

Alaghband-Rad J, McKenna K, Gordon CT, et al. Childhood-onset schizophrenia: the severity of premorbid course. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1995;34:1273-1283.

Asarnow RF, Brown W, Strandburg R. Children with a schizophrenic disorder: neurobehavioral studies. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1995;245:70-79.

Berney TP. Autism—an evolving concept. Br J Psychiatry. 2000;176:20-25.

Gauthier et al. De novo mutations in the gene encoding the synaptic scaffolding protein SHANK3 in patients ascertained for schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Apr 27; 107(17): 7863–7868.

Posey DJ, Kem DL, Swiezy NB, et al. A pilot study of D-cycloserine in subjects with autistic disorder. Am J Psychiatry. 2004;161:2115-2117.

Rapoport J, Chavez A, Greenstein D, et al. Autism spectrum disorders and childhood-onset schizophrenia: clinical and biological contributions to a relation revisited. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009;48:10-18.

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