El síndrome de Timothy es un trastorno genético autosómico dominante poco frecuente. Menos de 20 casos han sido reportados en todo el mundo. Los síntomas se manifiestan desde el principio de la vida y las personas afectadas tienden a morir temprano en la infancia. El trastorno fue reconocido sólo recientemente, siendo identificado en el 2004 por investigadores del Hospital Infantil de Boston, el Instituto Médico Howard Hughes de la Universidad de Utah y la Universidad de Pavia en Italia.

El síndrome de Timothy afecta muchas partes del cuerpo. Los síntomas comunes incluyen defectos congénitos del corazón, deficiencias inmunológicas, dedos palmeados (100% de los niños afectados) y defectos del neurodesarrollo. En la exploración física la cara puede mostrar un puente nasal plano (visto en aproximadamente la mitad de los pacientes), orejas con una implantación baja y un labio superior delgado. Manifestaciones neuropsiquiátricas, para los que sobreviven varios años, incluyen un retraso global de desarrollo neurológico (por ejemplo, caminar, correr) y síntomas de comportamiento autista. Hay un reporte de un paciente que sobrevivió a la infancia e informó una asociación con el Trastorno Bipolar (Gershon et al., 2014).

A pesar de la amplia variedad de manifestaciones, la condición es causada por una sola mutación en el gen CACNA1C, localizado en el cromosoma 12, que codifica una subunidad del canal de calcio. La mutación es espontánea (llamado de novo) y no heredada de los padres. En este sentido no hay necesidad aparente para evaluar a los padres para determinar el riesgo de transmisión. El efecto final de esta anomalía es la hiperexcitabilidad de las células de todo el cuerpo. En el caso del corazón, las células que se contraen tienen dificultades para regresar a su estado de reposo. En el caso del cerebro, la hiperexcitabilidad se manifiesta como convulsiones intratables.

No hay cura para el trastorno, más bien el tratamiento es sintomático. Algunos pacientes pueden necesitar cirugía para corregir sus anomalías cardíacas; sin embargo, la anestesia operatoria puede de por si desencadenar arritmias en el síndrome de Timothy requiriendo así monitorización cardíaca. Otras intervenciones pueden incluir la patología del habla y terapia física. El tratamiento profiláctico (por ejemplo, beta-bloqueantes) ha sido recomendado para prevenir las arritmias cardíacas.

Estudios de todo el genoma de los individuos autistas sugieren su asociación a diversos defectos de canal en las membranas celulares (Schmunk y Gargus, 2013). Los niños con síndrome de Timothy están severamente retrasados en el lenguaje, son intensamente tímido, carecen de sentido común, prefieren pasar tiempo solos, y sufren de retraso mental leve. Dada la pequeña serie de pacientes reportados es difícil estimar posibles comorbilidades, incluyendo el autismo. Es justo decir que, «la mayoría de las personas con la mutación para el síndrome de Timothy tienen autismo como síntoma» (Medical News 2015). En la actualidad un modelo de ratón del síndrome de Timothy exhibe las manifestaciones conductuales características del autismo (Bett, et al., 2012).

References

Bett GCL, Lis A, Wersinger SR, et al. A mouse model of Timothy Syndrome: a complex autistic disorder resulting from a point mutation in Cav1.2 N Am J Med Sci 5(3):135-140, 2012.

Gershon ES, Grennman K, Busnello J, et al. A rare mutation of CACNA1C in a patient with Bipolar disorder, and decreased gene expression associated with a Bipolar-associated common SNP of CACNA1C in brain. Mol Psychiatry 19(8):890-894, 2014.

News Medical. Most people wth Timothy syndrome mutation have autistic symptoms. http://www.news-medical.net/news/20111128/Most-people-with-Timothy-syndrome-mutation-have-autistic-symptoms.aspx

Schmunk G, Gargus JJ. Channelopathy pathogenesis in autism spectrum disorders. Front Genet 4:222, 2013.