Hace unos meses escribí un blog sobre el síndrome de Dravet (http://bit.ly/1IOKxum). En esta condición un defecto genético afecta el desarrollo normal del cerebro resultando así en una malformación de la corteza cortical y en convulsiones intratables que se evidencian durante la infancia. Las convulsiones son propiciadas tanto por episodios febriles como por luces intermitentes. Estas convulciones marcan el comienzo de un deterioro en habilidades adquiridas. El síndrome de Dravet es altamente penetrante para el autismo, lo que significa que una proporción significativa (>20%) de individuos que presentan esta mutación manifiestan las características de comportamiento de los trastornos del espectro autista (TEA).

Las malformaciones focales del cerebro son los defectos de desarrollo más comunes que causan la epilepsia intratable. La génesis de estas malformaciones se produce durante el primer trimestre de gestación cuando un agente incitante perturba la migración de las neuronas hacia la corteza del cerebro. El tejido malformado tiene circuitos anormales que hacen al mismo epileptógenico y difícil de tratar. La resección quirúrgica se recomienda en casos de lesiones focales pero esta opción puede ser no adecuada cuando se encuentran lesiones múltiples. En los pacientes autistas la presencia de displasias corticales focales fueron descritas en 2013 (Casanova et al., 2103). Estas malformaciones ayudan a explicar la presencia de convulsiones, dificultades cognitivas y anomalías sensoriales que a menudo se observan en personas con TEA.

El síndrome de epilepsia-displasia cortical focal (CDFES) refleja muchas de las características sobresalientes observadas en Dravet así como otros síndromes cuya neuropatología contienen malformaciones cerebrales. Como en Dravet, la mutación es altamente penetrante para el autismo y la regresión se observa en algún momento durante la infancia después de la aparición de convulsiones. La condición, causada por una mutación en el gen del cromosoma 7q35 CNTNAP2-q36, fue descrita por primera vez en 9 niños de la comunidad Amish. En estos pacientes retrasos motores leves eran evidentes, pero la trayectorias de crecimiento, la comprensión verbal, y el desarrollo del lenguaje eran normales. En algún momento entre 2 y 7 años de edad se hicieron evidentes convulsiones intratables. Estas convulsiones estaban estrechamente asociadas a una regresión del aprendizaje y del comportamiento social. Los niños así afectados exhibían rasgos de hiperactividad y agresión impulsiva. Los estudios de neuroimagen revelaron la presencia de malformaciones cerebrales. La resección quirúrgica de estas malformaciones no previno la recurrencia de las convulsiones. El pronóstico de estos pacientes es extremadamente pobre, es decir, los pacientes pasan a ser dependientes totalmente de otros para necesidades de la vida diaria.

Como en el síndrome de Dravet, el examen neuropatológico del tejido cerebral ha mostrado anomalías en la migración de las neuronas a la corteza cerebral. Las comorbilidades son comunes tanto en el síndrome de Dravet y CDFES. En efecto, las mutaciones CNTNAP2 se han asociado con el síndrome de Gilles de la Tourette, discapacidad intelectual, trastorno obsesivo compulsivo, la esquizofrenia y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención.

Otras condiciones médicas tienen similitudes en que las convulsiones febriles propician una regresión a comportamientos autistas (ver mi blog anterior sobre la fiebre y el autismo: http://bit.ly/1HvchPj). Como ejemplo, una mutación en el gen del cromosoma 2p16 NRXN1 da lugar al síndrome de Pitt-Hopkins. Los pacientes con esta mutación presentan un retraso mental severo, alteraciones motoras (por ejemplo, dificultades para caminar), y convulsiones. Las convulsiones conducen tanto a una regresión de las competencias adquiridas y la manifestación de rasgos autistas. Del mismo modo, mutaciones que resultan en la pérdida de función en el gen CACNA1A causan una encefalopatía epiléptica que es seguida por deterioro cognitivo, síntomas cerebelosos leves y el autismo. Otros informes reportados en la literatura muestran una asociación entre la fiebre, convulsiones y el autismo, pero aún necesitan de una caracterización genética (Dixon-Salazar et al., 2004).

La asociación entre las descargas epileptiformes continuas y la regresión de funciones cognitivas es bien conocida (van Rijckevorsel, 2006). Las medidas de severidad de las crisis (por ejemplo, el tipo de convulsión, la edad de aparición de las convulsiones, duración de las crisis) parecen ser predictivas del deterioro mental. Al menos en el laboratorio, la investigación con modelos animales ha promovido el uso de nuevas intervenciones terapéuticas. Las convulsiones causan la descomposición de las proteínas del esqueleto que ayudan a apoyar algunas de las proyecciones de las neuronas. Un fármaco experimental, FK506 o tacrolimus (comúnmente usado como un agente inmunosupresor), dada antes de la inducción de convulsiones, es capaz de impedir la avería del esqueleto de proteínas.